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摘要：目的 评价中西医结合治疗咳嗽变异性哮喘随机对照试验的质量。方法 计算机检索MEDLINE、PumMed、EMbase、Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库、万方数据全文、维普医药信息资源系统、中国数字图书馆CHKD期刊全文数据库等数据库，结合手工检索相关杂志等。采用改良Jadad 评分量表和《中医药临床随机对照试验报告规范》评价研究文献的质量。结果 共纳入78篇随机对照试验，改良Jadad得分为1.18±0.56，且报告不规范。结论 目前中西医结合治疗咳嗽变异性哮喘随机对照试验的方法学和报告质量均低下。
关键词：咳嗽变异型哮喘；随机对照试验；中西医结合疗法；文献质量评价
中图分类号：R2-05；R259.622.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2012）09-0022-04
咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA），又称咳嗽变异型哮喘、隐匿型哮喘或咳嗽型哮喘，指以慢性咳嗽为主要或惟一临床表现的一种特殊类型哮喘，无明显喘息、气促等症状或体征，但有气道高反应性[1-2]。目前，大多数患者吸入β激动剂加小剂量糖皮质激素即可[1，3-4]，但支气管扩张剂治疗有效的CVA患者，停药后易复发；如不积极治疗，约有10%～50%的患者可变为典型的哮喘[5-6]。
近年来，不少学者尝试运用随机对照设计的中医结合方法治疗CVA，涌现了大量的临床报道，但其总体研究方法学质量和报告质量不清楚，因此本文遵循循证医学方法，采用广泛应用的Jadad 评分量表[7]、以《中医药临床随机对照试验报告规范》[8]评价研究文献的质量，为进一步提高中西医结合研究水平和文献质量提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
①以CVA患者（含成人及小儿）为研究对象的随机对照试为验纳入对象，排除非随机试验、实验研究、个案报导、个人经验等研究；②治疗组和对照组均采用相同的干预措施作为基础治疗（主要为激素与支气管扩张剂），治疗组采用中西医结合治疗（基础治疗+中药汤剂），治疗组和对照组的基础治疗不同、对照组采用抗菌药物等不正确用药者除外；③提供临床控制、显效、有效（好转）、无效等治疗具体数字化结果的研究，无明确数字化结果者除外。
1.2 文献检索
1.2.1 检索策略 文献检索以关键词和自由词为检索途径。中文检索词为：咳嗽变异性哮喘、咳嗽变异型哮喘、哮喘性咳嗽、中西医结合疗法；为了避免丢失相关试验，又增加了中医药疗法、中医疗法、中药疗法等检索词，并未设定“随机对照试验”等限定词。英文检索词为：cough variant asthma（CVA）、cough type asthma、integrated Chinese-western therapy、pharmacotherapy、traditional Chinese medicine（TCM）、traditional Chinese herba1、alternative medicine。文献检索途径无语种限制。
1.2.2 计算机检索 通过PumMed、EMbase、Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库、万方数据全文、维普医药信息资源系统、中国数字图书馆CHKD期刊全文数据库等数据库进行计算机检索，检索时间范围从建库至2011年2月。
1.2.3 手工检索 同时手工检索《中医杂志》、《中国中西医结合杂志》、《中国中医药信息杂志》、《上海中医药杂志》、《新中医》等中医类核心期刊，并追踪检索相关综述、纳入文献的参考文献，尽量降低漏检率。
1.3 文献筛选
每篇文献由2名研究人员独立筛选，确定是否纳入；如有意见不一致，则需双方讨论决定，必要时请第三者仲裁。文献筛选分为三步：第一步为查重去重；第二步初筛，根据检出的引文信息如文题、摘要等筛除明显不符合纳入标准的文献；对于不能肯定的文献查阅全文再进行筛选；第三步为复选，通过阅读全文，对可能合格的文献进行分析，以决定最终是否纳入。
1.4 研究质量评价
1.4.1 研究质量评价 采用改良Jadad量表质量记分法评价研究方法学质量[7]，总分为1～7分，1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究。
1.4.2 报告质量评价 按照《中医药临床随机对照试验报告规范》[8]对纳入的研究进行报告质量评价。
以上文献评价均由2名评价员根据相关标准进行独立评价，如意见不一致，由双方讨论解决。
1.5 统计分析
将数据输入EXCLE表格中，建立数据库，并进行描述性统计。
2 结果
2.1 纳入研究筛选结果
检索各数据库，共获初始文献1 371篇，通过《医学文献王》软件查重去重，剔除重复文献615篇，共获得766篇可能合格的文献，其中英文文献3篇，中文文献763篇；通过阅读文题及摘要，排除不合格文献，得到166篇需要进一步筛选的文献；阅读全文，排除不合格文献，最终78篇文献纳入研究，作为评价对象。
2.2 纳入研究的方法学质量
78篇文献均为低质量研究。78篇均提及“随机”，仅有7篇提及产生随机分配序列的方法是“随机数字表法”或“计算机随机数字发生器”，均未提及随机方案的隐藏和盲法具体结果，有3篇文献提及失访但未明确说明失访原因；其中得3分的文献7篇，其余得分均为1分，具体见表1。
2.3 纳入研究的报告质量
按照《中医药临床随机对照试验报告规范》[8]标准，分为五部分共22个分条目，报告质量结果见表2。
2.3.1 题目与摘要部分 文题结构应包括干预措施、病名、设计方案等，78篇中充分报告数为0。摘要应包括设计方案、观察对象、试验和对照与干预措施、主要结果、结论等要素，78篇中55篇有摘要，进行充分报告的47篇。
2.3.2 引言部分 论述本研究的科学背景与原理的1篇；均未论述研究的目的和特定的假设。
2.3.3 方法部分
2.3.3.1 受试者 关于诊断标准：明确诊断标准的有77篇。其中，单纯采用西医诊断标准的63篇，同时采用中医、西医两种诊断标准的14篇。西医诊断标准中，8篇参照1992年10月全国儿科哮喘协作组制定的《儿童哮喘诊断标准和治疗常规》，3篇参照1995年由美国国立卫生院以及世界卫生组织发布的《哮喘防治的全球战略》，1篇参照1998年11月全球哮喘防治委员会制定的《小儿哮喘的诊断标准》，6篇参照中华医学会呼吸病学分会哮喘学组1997年制定的《支气管哮喘防治指南（支气管哮喘的定义、诊断、治疗、疗效判断标准及教育和管理方案）》，11篇参照全国儿科哮喘防治协作组1998年制定的《儿童哮喘防治常规（试行）》，4篇参照中华医学会呼吸系病学分会哮喘学组2003年制定的《支气管哮喘防治指南（支气管哮喘的定义、诊断、治疗及教育和管理方案）》，3篇参照2003年中华医学会儿科学分会呼吸学组/中华医学会《中华儿科杂志》编辑委员会制定的《儿童支气管哮喘防治常规（试行）》，12篇参照中华医学会呼吸病学分会哮喘学组2005年制定的《咳嗽的诊断与治疗指南（草案）》，2篇参照2009年中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制定的《咳嗽的诊断与治疗指南》，6篇参照教科书，5篇参照专著，1篇参照日本咳嗽研究会制定的诊断标准，1篇参照美国胸科协会制定的标准，11篇虽有诊断标准，但未说明参照何种标准，1篇同时参考了2003年的《支气管哮喘防治指南》以及1995年的全球哮喘防治创议 （Global Initiative for Asthma，GINA）方案；有4篇引用错误。中医诊断标准主要是中医证候诊断标准，共有16篇，其中5篇参照1994年国家中医药管理局颁布的《中医病证诊断疗效标准》，4篇参照教科书，7篇虽有诊断标准，但未说明参照何种标准，1篇同时参考教科书及《中药新药临床研究指导原则》。78篇文献中，有具体的中医证候分类的10篇，其中研究单一证型的6篇，研究多证型的4篇，无中医证型分类描述的68篇。中医、西医诊断标准均无的1篇。
关于纳入标准和排除标准：明确纳入标准的有4篇，明确排除标准的4篇，两种标准均有的3篇，其他73篇未见纳入标准和排除标准的相关描述。
关于资料收集的环境和地点：资料收集的环境和地点是指病例来源于门诊或是住院。病例来源于门诊的44篇，来源于住院的1篇，来源于门诊和住院的19篇，未提及资料收集的环境和地点的14篇。
2.3.3.2 干预措施 78篇文献均详细论述了干预措施。
2.3.3.3 测量指标 关于结局指标测量标准：75篇有明确的结局指标测量标准，其中48篇虽有明确的结局指标测量标准，但未标注参照何种标准，9篇参照1994年国家中医药管理局制定的《中医病证诊断疗效标准》，3篇参照专著，2篇参照中华医学会呼吸病学分会制定的《支气管哮喘防治指南》，2篇参照郑筱萸主编的《中药新药临床研究指导原则（试行）》，1篇参照1997年出版的《中医常见病证诊疗常规》，2篇自拟，1篇参照1998年国家中医药管理局医政司制定的《中医内外妇儿科病证诊断疗效标准》；7篇引用错误。
关于终点和中间指标：无一篇文献明确说明终点指标及中间指标。
2.3.3.4 样本量 所有文献均未说明确定样本量的依据。
2.3.3.5 随机化 关于随机序列产生方法：7篇文献明确产生随机分配序列的方法是随机数字表法，其余均未说明序列产生方法。
关于分组隐藏：所有文献均未明确实施分组隐藏和随机分配序列的方法。
关于实施：所有文献均未明确产生分配序列、登记受试者、将受试者分组人员。
关于盲法（隐藏）：所有文献均未明确研究对象、实施干预者、评价结局者是否知道分组情况。
2.3.3.6 统计学方法 30篇文献对比较组间主要结局和次要结局指标的统计学方法进行了说明，其中3篇正确，9篇部分正确，18篇错误。所有文献均未对附加分析进行说明。
2.3.4 结果部分
2.3.4.1 受试者变动情况 有3篇文献明确描述了受试者变动情况。所有文献均未使用流程图，均未对依从性进行说明。
2.3.4.2 资料收集 资料收集包括试验实施地点、时间区限、随访时间和资料收集方法。其中说明试验实施地点的57篇，说明时间区限的65篇，说明随访时间的30篇，说明资料收集方法的0篇，对4项进行充分报告的为0篇。
2.3.4.3 基线资料 基线资料包括各组基线人口学及临床基线特征，有54篇对基线资料进行了充分报告。
2.3.4.4 分析的人数 分析的人数即是否采用意向性分析，所有文献均未对此进行说明。
2.3.4.5 结果和效应量 结果和效应量包括主要和次要结果的效应估计值及其精确度，所有文献均未对此进行说明。
2.3.4.6 辅助分析 辅助分析就是报告所进行的任何其他分析来说明方法的多样性，所有文献均未对此进行说明。
2.3.4.7 不良事件 不良事件指各组所有重要的不良事件或不良作用。对此共有17篇文献进行了相关描述，其中有11篇文献明确了各组所有不良反应，有恶心、乏力、嗜睡、呕吐、心悸等，2篇明确各组均未见不良反应，2篇在结果中说明未见不良反应，2篇在讨论中说明未见不良反应。
2.3.5 讨论部分
2.3.5.1 解释 解释即对结果解释，78篇均进行了结果解释。
2.3.5.2 可推广性 可推广性即试验结果的可推广性（外部真实性），所有文献均未对可推广性进行说明。
2.3.5.3 全部证据 全部证据即根据现在证据，全面解释结果，所有文献均未对此进行说明。
3 讨论
中医对疾病及其治疗的认识有别于西医，尤其中医 “辨证论治”的治疗原则比西医分型分类更加复杂，其临床研究因而有不同于西医的特点。但无论多么复杂，随机对照试验仍是目前公认的中医药防治性研究偏倚可能性最小的设计方案[8]。本次研究遵循循证医学方法，采用多种方法对中西医结合治疗CVA随机对照试验的质量进行评价，结果其方法学和报告质量均低下，存在着很多不足。
3.1 文章题目不规范
就78篇文献看来，文献作者对于文章题目的撰写是不规范的，体现不出研究设计，有待进一步提高认识，建议采用“某干预措施治疗某病某证的随机、双盲、安慰剂对照试验[8]。
3.2 不重视引言
在引言中对研究背景和目的进行说明，有助于阅读者对作者的思路有所了解。在所有78篇文献中，对研究背景和目的进行说明的仅有1篇，多数仅对所研究疾病进行描述，或直接进入对研究的说明。因此，对引言的论述应该引起重视。
3.3 方法学严重缺陷
在78篇文献中说明诊断标准的有77篇，占96.7%，这些文献均采用了西医诊断标准，其中有14篇文献同时参照了中医诊断标准，但是无论是中医诊断标准还是西医诊断标准，所参照的诊断标准各不相同，缺乏统一的权威性标准。尤其值得指出的一点是，中医药治疗的核心——辨证论治，在文献中无法得到很好的体现，在14篇中仅有10篇进行了证候分类的描述，在这方面亟需引起高度重视。至于纳入标准和排除标准，对此2项进行描述的文献极少（各占5.1%），需要进一步加以规范。
78篇文献均对干预措施进行了说明，这一方面的描述较为具体详细。结局指标测量标准多数参照中医疗效标准，但是标准不统一，有待完善。
除了部分文献对序列产生方法和统计学方法进行描述，所有文献对分组隐藏、实施、盲法（隐蔽）均未进行说明，从而使得文献中数据的可信度下降。为此，在这方面需要进一步提高认识、不断改进。值得指出的是，对于统计学方法的说明，30篇中正确的仅3篇，正确率仅10%，说明文献作者对统计学知识的掌握有限，亟待进一步的学习。
3.4 结果报告不充分
仅有少数文献对受试者变动情况（3.8%）、不良事件（12.8%）进行了说明。有67.5%的文献对基线资料进行了说明，但是多数文献描述简单，无具体数据，仅一笔带过。
3.5 讨论不深入
所有文献均对结果进行了解释，多数围绕药物治疗进行分析，而在可推广性以及根据现有证据全面解释结果方面均未进行说明，影响了结果的可靠性。
综上所述，目前中西医结合治疗CVA随机对照试验在方法学质量和报告质量均存在明显的不足。对于未来的研究，我们认为，首先要抓住随机对照设计的几个核心问题：一是随机化，应当详述随机分配序列的方法，注意随机方案的隐藏与实施等。二是盲法，由于中药特别是汤剂的安慰剂或模拟剂等的制备方法目前并不完善，所以盲法的实施较为困难，但对于胶囊制剂等仍应尽可能使用盲法。三是对照，应该以确实有效且规范的西医治疗方法为阳性对照组。四是样本量估计，应根据研究目的试验前进行样本量估算，以便下结论时有一定的把握度和避免不必要的人力资源和经费的浪费[9-10]。其次建议按照《中医药临床随机对照试验报告规范》要求进行论文写作并报告相关研究，从而提高随机对照试验报告的质量，特别是规范监测和报告中药不良反应。
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（收稿日期：2012-03-25，编辑：华强）